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Anthropic 用 Claude 解析出原核生物 vault particle 首个三维结构，数周至数月人工工作缩至数天
Anthropic 于 2026 年 11 月 4 日在 中宣布，其生物学研究团队与 Claude 合作，解析出源自细菌生命的 vault particle（一种桶状大分子组装体）的首个三维结构。这个颗粒由噬菌体——感染细菌的病毒——的蛋白在大肠杆菌细胞内组装而成，由 96 条同一种蛋白链围成中空外壳，冷冻电镜（cryo-EM）分辨率达 3.2 Å（1 Å 等于 0.1 纳米）。据 X 帖文与 （11 月 3 日发布），人工确定这样一个结构通常需要数周至数月的精细工作，而这一次只用了数天。
Vault particle 是细胞中最大的蛋白组装体之一，1986 年被发现，功能至今未知。此前完整的 vault 只在动物、植物这类复杂（真核）生命的细胞中被观察到；Anthropic 团队此次展示了来自细菌以及感染细菌的病毒的同类蛋白同样能组装成 vault，并认为在更简单的生命形式中解析结构，可能让研究 vault 在人体细胞中的功能变得更容易。结果以博客长文和预印本形式发布（）。
“教堂穹顶”：40 年没人说清它做什么
Vault particle 是一种中空的桶状蛋白壳，1986 年由 Leonard Rome 和 Nancy Kedersha 从大鼠肝脏中分离出来；电镜下那层带棱纹的壳让两位发现者想起教堂的穹顶，“vault”由此得名（博客）。据预印本，vault 是真核细胞中已知最大的核糖核蛋白颗粒：哺乳动物 vault 由 78 个拷贝的主要 vault 蛋白（major vault protein，MVP）拼成两个半壳，在“腰部”对接成约 67 × 40 nm 的纳米胶囊，一个典型人体细胞估计装有约 10,000 个；壳内还装着 vault RNA 和 PARP4、TEP1 两种伴体蛋白。
功能则始终没有答案。运输分子在细胞核与细胞质之间往来、保护细胞免受癌症药物等有毒化合物伤害、支持固有免疫——这些假说都被提出过，但没有一个得到确证（博客）。敲除单个 vault 组分的小鼠依然可以存活（预印本）；在确有 vault 的小鼠里，缺失 vault 伴体蛋白或 vault RNA 的动物发育正常，没有留下可供追踪的明显缺陷（博客）。更麻烦的是，面包酵母、果蝇、线虫这些遗传学的支柱模式生物体内根本没有 vault，科学家 40 年来一直缺一个能动手研究的体系（博客）。
在约 150 亿条序列里筛出 44 个候选，4 种通过冷冻电镜确认
Anthropic 团队先让 Claude Science 在一个约 150 亿条蛋白质序列的数据库里搜索 vault 蛋白的远亲（博客）。结果显示这类蛋白罕见但分布极广：出现在 29 个细菌门和 4 个古菌门（archaea，原核生物的另一个主要类别）中，但在有测序基因组的物种里占比不到 1%（博客）。预印本补充，这次搜索把已知的 MVP 及 MVP-like 蛋白组从 41 个增加到 1,507 个。
生物信息学家此前就在原核生物和噬菌体基因组里发现过 vault 蛋白的远亲，但据 Anthropic 所知，还没有人证明过它们真能组装成 vault（博客）。团队挑出 44 种候选蛋白，先在无细胞体系（cell-free system，不经活细胞的体外表达体系）中测试；Claude 负责把每条蛋白序列转写成适配宿主的 DNA、加上控制基因开关的调控序列，并准备订购设计（博客）。表现最好的 24 种被转入活的大肠杆菌，15 种产出可溶蛋白；电镜下，7 种组装出了类 vault 颗粒；冷冻电镜最终确认其中 4 种——两种来自噬菌体、两种来自细菌（博客；预印本列出经冷冻电镜评估的编号 C0、L05、Hmin、Bc1）。
帽如何收口、壁怎样叠成，还有一个来历不明的小分子
被选中做精细解析的是噬菌体同源蛋白 L05（预印本注明来自一种未培养噬菌体），因为它属于最擅长形成完整闭合颗粒的候选之列（博客）。这个 vault 由 96 条同一种蛋白链组成（每半 48 条），总质量约 9.5 MDa（兆道尔顿），而人源 vault 是 78 条（每半 39 条）（博客）。它比人源颗粒更短更宽——约 54.5 × 47.5 nm，对比人源的 67 × 40 nm——外形像蛋而非人源 vault 的柠檬形；因为更接近球形，内腔体积反而多出约 25%（预印本）。预印本称，这是病毒衣壳（capsid）之外已知尺寸确定的蛋白壳中最大的之一。
结构上，L05 每条链的壁由 7 个重复片段首尾叠成，人源为 9 段；L05 的顶帽也更平，约 34°，人源约 52°（预印本）。帽的收口方式被博客形容为三级台阶式的圆顶：沿壁完全相同的相邻三条链，在帽处各自折叠成不同构象，一条止于第一级、一条止于第二级、一条直达顶端。预印本进一步给出对称性细节：三种构象拼成 16 重对称的帽盘，中心处再破缺为 8 重，且整个帽全由 α 螺旋构成，与哺乳动物帽中央的 β 桶孔不同。
还有一处 Claude 自己指出的未解细节（博客）：每条蛋白链中段有一个口袋，密度图里清楚显示装着一个小分子，但团队未能鉴定它。对 25,000 个分子的计算搜索提示，最可能的配体是辅酶 A 或其衍生物（预印本）；人源 vault 的内壁同样结合 NAD+ 等核苷酸类分子（预印本）。博客写道，如果它真是辅酶 A 或类似物，将是关于 vault 功能的一条早期线索。
一个突变就能让颗粒无法闭合，复制两段重复就能把它变大
既然能在实验室快速制造并分离这种 vault，团队用它做起了组装规则的实验。与 Claude 合作，他们制造了 15 个突变版本，多数改在相邻拷贝的接触面上（博客）。预印本给出两个单点突变的例子：壁接缝处一个电荷反转（R55E）、帽螺旋上单个替换（I794D），任何一个都足以让颗粒无法闭合——封闭的桶变成开放的玫瑰花状，证明这两个区域负责封壳。
他们还把 vault 做大了。L05 的壁原本由 7 段重复组成；把其中两段复制进去、凑成人源的 9 段后，颗粒组装成了更大的 vault（L05+2，约 58.5 × 49.4 nm），内腔体积再增约 20%，比人源 vault 总共大约 50%（预印本）。自然界也有对应的线索：一些天然同源蛋白的重复片段多达 14 段，五个细菌与噬菌体同源蛋白携带重复片段 4 的连续拷贝，相似度最高达 89%，提示重复片段的内部复制驱动了尺寸扩张（预印本）。博客总结，vault 可以靠复制自己壁上的片段来改变大小而不破坏组装，这类颗粒也可能被改造成递送酶等货物的纳米胶囊。
90 分钟纯化、34 小时出首模型，也踩过两周的弯路
为真核 vault 开发的常规纯化方法要让样品在密度渐增的糖溶液中离心约三天；团队改用尺寸排阻色谱（size-exclusion chromatography）——多孔小珠让太大的 vault 进不去、最先流出。Claude 起初反对这个方案，理由是错误折叠的蛋白团聚体会从同一个“空体积”里流出；团队坚持尝试，Claude 又推荐了具体的色谱柱以及追踪 vault 蛋白、检查颗粒是否形成的方法，随后提议把破壁后的细胞内容物不做预先纯化直接上柱——团队担心昂贵的柱子被堵，但试验成功了。从细胞到电镜载网约 90 分钟（博客）。博客同时说明，他们并不是第一个用尺寸排阻柱分离 vault 的小组，这次的贡献在于优化。
结构解析环节，Claude 在内部多智能体环境中调用内部算力，自行装好开源软件 RELION 并逐步运行，团队只对分析决策把关（博客）。L05 的数据集包含 3,041 部电影、挑出 34,337 个颗粒（预印本）；首个完整模型在 34 小时内完成，最终地图在处理开始约一周后就绪（博客）。
博客同样列出了错误。Claude 写的一份实验方案要求使用一种会干扰 DNA 进入细胞的培养基添加剂，项目被拖后两周；冷冻电镜处理早期，它跳过一个标准步骤，产出一张与自身镜像混叠的错误地图，团队对它说“请先做正常的事，除非常规不管用”。团队把实验记录交给了训练 Claude 的机器学习研究者，让错误进入模型的训练数据；项目期间随着新模型到来，Claude 在 DNA 构建设计上出的错更少，也更会提前发现实验中的潜在问题（博客；X 帖文也提到与机器学习研究者协作解决这些错误）。整个项目用时不到四个月。博客称，多数工作普通实验室用现有 Claude 产品即可完成，只有冷冻电镜分析并行调用了数百块 GPU，超出一般学术机构可得的算力。
这些 vault 还只在大肠杆菌里做出过，Rome 留下一个开放问题
Anthropic 请 1986 年的发现者之一 Leonard Rome 为这项研究担任顾问（博客披露他是收取酬金的顾问）。博客引述他的回应：“弄清 vault 的功能仍然极其困难。我很高兴 Anthropic 有这么好的数据。接下来会有其他人来研究这个问题……Anthropic 发现的广泛性提示，这将是一个复杂的功能，也是一段有趣的旅程。”
到目前为止，这些 vault 只在大肠杆菌里制造过，尚未在它们天然栖居的细菌和噬菌体中验证能否组装；博客写道“我们的工作反而加深了谜团”。Anthropic 表示将陆续放出结构与更多数据，并在博客中公开征集关于 vault 功能的假设和可以测试它的实验体系。预印本的利益声明还写明：所有作者均为 Anthropic 员工并可能持有公司股权，公司已就此项工作提交一份临时专利申请。
博客以 Rome 的问题作结：“我们会发现它们全都在做同一件事吗？还是会看到 vault 功能的演化分化？也许它们做的事和人类 vault 相同——那也非常有意思。”