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AlphaFold并未解决蛋白质折叠：AI与生物学前沿

October 14, 2026View primary source

导读

2026年2月，Isomorphic Labs在官方文章《The Isomorphic Labs Drug Design Engine unlocks a new frontier》中宣布药物设计引擎解锁新前沿，并称自2024年与Google DeepMind共同发布AlphaFold 3以来，AI药物发现领域以“非凡速度”前进。这一进展把AlphaFold从基础科研工具进一步推向药物开发前线，也让“蛋白质折叠是否已经解决”的争论直接进入产业决策语境。

就在这个时间点，10月9日Latent Space发布的一场对谈提供了更冷静的评估。Google DeepMind的Pushmeet Kohli与Biohub的Sal Candido指出，AlphaFold的真实目标只是复现实验已解析并存入PDB的静态结构，而不是理解蛋白质在真实环境中的构象分布与动力学。换言之，模型在“复制已知答案”，并没有真正解决蛋白质折叠问题。

这种区别并非纯粹的学术较真。Candido用“自行车辐条”作比：当前蛋白质模型只是在建模车轮上的一根辐条，远未触及整辆自行车所代表的生物系统。如果药物设计引擎建立在静态结构之上，蛋白质运动、无序区域和多分子相互作用等关键信息就可能被遗漏，把模型能力等同于对生命系统的理解会放大临床前决策风险。

视频进一步补充了值得推进的方向。Kohli认为，冷冻电镜原始图像比解析后的PDB结构包含更丰富的构象分布与动力学信息，直接对原始图像建模可能解锁静态结构之外的表征；Candido则指出，蛋白质语言模型内部已经压缩了功能与运动信息，仍有大量知识等待被读出。二者都把重点从“继续堆算力”转向“先确定问题需要什么数据”。

对已经进入产业流程的AlphaFold用户而言，视频提供了一个更务实的关键标准：不确定性校准比完全可解释性更重要。Kohli警告，未校准的置信度会让科研人员在高置信错误预测上浪费数月实验；随着AI设计药物向试验推进，模型必须清晰刻画自己能做什么、不能做什么，而不是依赖人类难以达成的“打开黑箱”。

因此，这段视频之所以在当下值得关注，并非重复AlphaFold的历史成就，而是为正在加速的AI药物发现提供了一份纠偏说明：从静态结构到动态系统，从现成数据到问题驱动数据，从预测精度到可信赖的决策支持。只有接受这些未完成项，AlphaFold的后继者才可能真正跨越“一根辐条”的边界。

核心结论

  • 生物学的“苦涩教训”不是盲目堆数据，而是先找到正确的缩放规律：缩放规律并非天然存在，核心工作是识别出在什么条件下增加算力和数据能持续带来更好结果。低质量宏基因组数据能提升蛋白质语言模型，说明信息统计覆盖比表面质量更重要，这直接决定了AI for biology能否避免无效扩张。
  • AlphaFold并没有真正解决蛋白质折叠问题，它只是复现了PDB中的静态结构：AlphaFold的目标被限定为复制实验已解析并存入PDB的结构，而不是理解蛋白质在真实生物环境中的结构分布和动态变化。蛋白质不是静态积木，结构预测、动力学和功能理解仍处于早期阶段，不应因AlphaFold的成功而停止投入。
  • 冷冻电镜原始图像可能比解析后的结构包含更丰富的蛋白质动态信息：PDB结构只是从冷冻电镜图像中提取的简化结果，可能丢失大量关于构象分布和动力学的信息。直接对冷冻电镜显微图像进行大规模建模，有望解锁比静态结构更完整的生物学表征，是下一个值得推进的探索方向。
  • 当前蛋白质模型只是在建模自行车的一根辐条，生物学需要从单蛋白走向整个系统：现有模型解决的是高度具体的问题，远未触及人们真正关心的生物系统行为。未来必须从单个蛋白质模型扩展到多蛋白相互作用、细胞乃至完整生物系统的预测模型，才能真正理解疾病和生命过程。
  • 对AlphaFold而言，不确定性校准比完全可解释性更重要：未校准的置信度会让用户基于错误的高置信预测浪费数月实验。用户真正需要的是对模型能力边界和不确定性的可靠刻画，而不是对模型内部机制的完全理解，这为AI在科研场景中的落地提供了更务实的标准。

观点拆解

1. 生物学的“苦涩教训”不是盲目堆数据，而是先找到正确的缩放规律

  • 缩放规律不是天然存在的，核心工作是找到那个能持续带来更好结果的特定条件：Sal Candido指出，人们常误以为缩放规律无处不在、始终存在，但实际上大量工作的本质是识别出在什么情况下投入更多算力和数据才能真正获得更好的结果。一旦找到这个条件，后续就变成了可以持续运转的工程问题，这决定了AI for biology能否避免无效扩张。

    “我认为关于缩放规律的一个误解是，它们无处不在、始终存在。我认为很多工作实际上是在找到那条缩放规律，对吧？我们真正在做的大量事情，是试图弄清楚在什么情况下，投入更多算力和更多数据，你实际上会得到更好的结果。”

  • 数据必须包含解决问题所需的正确统计信息，否则模型无法获得期望的能力和理解：Sal Candido强调，缩放不仅关乎架构，更关键地关乎数据。如果数据没有包含解决目标问题所需的正确统计信息，模型就无法获得期望的能力和理解。这意味着在追求规模之前，必须先判断数据的信息覆盖是否与问题匹配。

    “如果数据没有包含解决你想要的问题所需的正确统计信息和信息——如果你稍微想一想，这似乎是显而易见的——你就不会得到一个具备你所期望的能力和理解的模型。所以，你实际上只能从你拥有的数据中提取信息，然后用它来泛化并超越那些数据的边界，对吧？”

  • 低质量的宏基因组数据能提升蛋白质语言模型，说明信息统计覆盖比表面质量更重要：Sal Candido用一个具体例子说明，训练蛋白质语言模型时使用的宏基因组序列并非高质量数据，其中很多甚至不是完整的真实蛋白质，但这些数据反而提升了模型在真实有效蛋白质设计上的表现。这证明对缩放而言，数据所携带的信息统计覆盖比表面上的纯净度更关键。

    “当我们训练蛋白质语言模型时，我们用宏基因组序列来训练它，这些并不是高质量数据。事实上，我可以向你保证，其中很多数据甚至不是真正完整的蛋白质。然而，这提升了模型在真实有效蛋白质设计上的表现，并有助于理解那些我们已知存在的蛋白质。”

  • 只扩展容易生产的数据是错误路径，必须从问题出发确定需要什么数据：Sal Candido提醒，低质量数据带来好处的同时也可能把人引向一个负面方向：只去扩展那些容易生产的数据。他认为这不是必要的方法，真正令人兴奋的做法是反过来问“解决这个问题需要什么数据”，这需要合适的资源和社区协作，而不是被现有数据或易生成数据牵着走。

    “但这可能把你引向一个负面方向，你会说：“好吧，让我们只扩展那些我们可以轻松生产的数据。”我认为那不是必要的做法。我认为这真正关乎走出去并问：“我们需要什么数据来解决这个问题？””

    “如果只有人在构建模型，我们会倾向于使用已经存在的数据。如果只有人在生成数据，他们会倾向于那些可以被生成的东西。但如果我们能作为一个社区在每一步公开合作，那么我们就能确定我们实际需要什么数据，然后找到那条缩放规律。”

2. AI研究者会偷懒地优化现有数据，而不是主动生成解决科学问题所需的数据

  • 建模者天然倾向于使用现成数据，数据生成者天然倾向于生产易得数据，形成双向惰性：Sal Candido 直言自己作为建模者是“懒惰”的，会优先使用已经存在的数据，而不是主动去获取解决科学问题真正需要的数据。这种倾向虽然有时能带来意外收益，但也容易让人滑向“只扩展容易生产的数据”的路径，偏离真正的科学目标。

    “我——我不想代表所有建模者——是懒惰的，所以我会利用手头已有的东西。”

    “如果你只有建模的人，我们会倾向于使用已经存在的数据；如果你只有生成数据的人，他们会倾向于那些可以被生成出来的东西。”

  • 低质量但易得的宏基因组数据能提升蛋白质语言模型，但这不应成为盲目扩展数据的理由：Sal Candido 用蛋白质语言模型的训练举例：宏基因组序列质量并不高，甚至很多不是完整的真实蛋白质，却仍能提升模型在真实蛋白质设计和理解上的表现。这说明“用现成数据”并非总是坏事，但关键在于不能因此把“容易生产的数据”当作唯一方向。

    “当我们训练蛋白质语言模型时，我们用宏基因组序列训练它，这些并不是高质量数据。事实上，我可以向你保证，其中很多甚至不是真正完整的蛋白质。然而，这却提升了模型在设计真实有效蛋白质方面的表现，并帮助理解那些我们已知存在的蛋白质。”

    “但这可能把你带向消极的一面，你会说：“好吧，那我们就只扩展那些容易生产的数据。”我认为那不是必要的做法。”

  • 打破惰性循环需要从“解决什么问题需要什么数据”出发，并让建模者、实验者和社区开放协作：Sal Candido 强调，真正重要的是走出“有什么数据就用什么数据”的惯性，转而追问“解决这个问题需要什么数据”。这需要合适的资源和社区，Biohub 的做法是透明地、与整个社区一起工作，从而避免建模和数据生成各自为政的偏差。

    “这真正关乎走出去并问：“我们需要什么数据来解决这个问题？”这关乎合适的资源，也关乎合适的社区。”

    “但如果我们能作为一个社区在每一步都开放地合作，我们就能确定我们真正需要的数据，然后找到那个缩放定律。”

    “这推动人们一起工作，聚焦于真正的挑战，如果你想要推进科学，而不是盲目依赖数据生成或建模方面的进展。”

3. AlphaFold并没有真正解决蛋白质折叠问题，它只是复制了PDB中的静态结构

  • “蛋白质折叠问题已解决”是一种过度简化的叙事：Sal Candido指出，科学进步通常靠逐步隔离问题来实现，因此当人们说蛋白质折叠问题已经解决时，虽然在概念层面有一定突破，但把蛋白质简单理解为“积木”是一种误导。这个判断直接挑战了公众对AlphaFold的流行认知，为后续更精确地界定AlphaFold的真实贡献奠定了基础。

    “当人们说蛋白质折叠问题已经解决时，在概念层面确实有一些突破。但我认为，把蛋白质当作“积木”的叙事是一种过度简化。蛋白质不是积木，它们也不像积木那样运作。”

  • AlphaFold的真实目标只是复现PDB中已有的静态结构：Sal Candido揭示了AlphaFold工作的本质：它并不是在理解蛋白质真实的基础状态或结构分布，而是在尝试复制实验已经解析并存入PDB的单一结构。这意味着AlphaFold的成功是“复现已知答案”，而不是对蛋白质动态行为的完整建模，因此不能等同于解决了蛋白质折叠问题。

    “我们并不知道蛋白质真正的基础状态是什么，也不知道蛋白质实际采取的结构分布是什么。我们试图做的只是：有人得到了一个结构并把它存入PDB，然后我们尝试复现它，得到同样的结构。这就是我们所做的。”

    “这碰巧是有用的，但这并不意味着我们已经理解了蛋白质的全部动力学。”

  • 蛋白质结构预测和动力学研究才刚刚开始，不应停止投入：Sal Candido强调，虽然向公众传达“我们取得了进展”更容易，但科学家们清楚真相：还有大量工作要做。他呼吁不要因为AlphaFold的成功就停止对蛋白质结构预测和动力学研究的资助，因为这一领域实际上才刚刚起步。这一观点将技术判断转化为对科研资源配置的明确呼吁，具有直接的传播价值。

    “在公众层面，传达“我们取得了进展”更容易，但在座的科学家们知道真相。真正重要的是建立一种共识：还有大量工作要做。我们取得了进展，有很多值得庆祝的地方，但我们不要停止资助蛋白质结构预测和动力学研究，因为我们才刚刚开始。”

4. 冷冻电镜原始图像可能比解析后的结构包含更丰富的蛋白质动态信息

  • PDB结构只是冷冻电镜图像的简化产物，直接建模原始图像才能避免信息丢失：Pushmeet Kohli从计算机视觉研究者的直觉出发，认为PDB中的解析结构是经过处理的“现成结构”，而冷冻电镜原始显微图像才是真正的数据源头。直接对原始图像建模，有望保留被现有结构提取流程遗漏的大量信息。

    “什么是PDB数据？我应该从源头入手，对吧？我应该去看冷冻电镜图像。我不想要那些现成的结构。它们一定遗漏了大量数据。”

  • 直接对冷冻电镜图像进行大规模建模，有望提取静态结构之外的构象分布与动力学信息：Kohli指出，如果能够获得可以在冷冻电镜图像数据上规模化训练的模型，就能从中提取出蛋白质的动力学和分布信息。这意味着模型将不再局限于单一静态结构，而是能够表征蛋白质构象的多样性与动态行为。

    “如果能获得能够以这种规模扩展的模型，配合合适的数据量，并提取出所有的动力学和分布信息，那将是令人惊叹的。”

  • 冷冻电镜原始图像建模是探索性方向，尚需更多工作但被认为值得推进：Kohli坦言自己尝试过这一方向，但还需要更多工作。他同时表示相信这是一条有前景的路径，并预期未来会有更优秀的研究者继续推进并取得成果，说明该方向目前仍处于早期探索阶段。

    “我试过，但这需要更多工作，对吧？”

    “我认为在某个时候，也许会有比我更优秀的人去尝试，我们会得到某种结果。”

5. 当前蛋白质模型只是在建模自行车的一根辐条，生物学需要从单蛋白走向整个系统

  • 现有蛋白质模型解决的是高度具体的问题，而非人们真正关心的生物系统问题：Sal Candido 指出，当前模型虽然非常有用，甚至可以被用于设计新蛋白质等延伸任务，但它们本质上服务于一个非常具体的目的，并没有解决大多数人真正想解决的生物学问题。这意味着我们不能把现有工具的能力等同于对生命系统的理解。

    “这些模型非常有用，但它们并没有真正解决大多数人想要解决的问题。它们服务于一个非常具体的目的。”

  • 当前建模水平相当于只建模了自行车的一根辐条，远未触及完整系统：Sal Candido 用自行车作比喻，说明现在的模型就像在试图理解自行车如何工作时，只建模了车轮上的一根辐条。虽然这些模型可以不断改进，但真正的需求是从单个组件走向车轮、再到整辆自行车，也就是从单蛋白走向完整的生物系统。

    “我看待我们现在构建的模型，就像有人试图理解自行车如何工作，而你只是在建模车轮上的一根辐条。你真正需要做的是从代表辐条的模型走向车轮，甚至走向完整的自行车，因为那才是人们真正想理解的东西。”

  • 把模型放回更广泛的生物语境中，才能真正理解多层次的相互作用：Sal Candido 进一步指出，人们有时会试图用自行车模型去设计卡车的零件，这显然是一种错配。他认为，只有把这些模型放回它们所属的语境中，才能学习到更广泛意义上的相互作用，而这正是未来发展的方向。

    “继续这个比喻，人们似乎想用自行车模型来设计卡车的零件。我认为，当我们把这些模型放回它们各自的语境中时，我们才能真正学到更多关于这些相互作用在更广泛意义上的知识。我认为这才是事情真正会发展的方向。”

6. 蛋白质语言模型内部已经压缩了尚未被人类解锁的科学知识

  • 蛋白质语言模型的内部表征已经隐式编码了结构、功能与运动信息：Sal Candido 指出，模型在训练中学会的远不止人们已经注意到的结构概念；通过可解释性研究，团队发现模型表征中还包含功能信息和运动信息。这意味着模型并非只是完成预测任务的工具，其内部已经形成了一类尚未被充分读取的生物学知识表征。

    “模型实际上包含的信息比我们知道的要多得多。……人们知道蛋白质语言模型会在其表征中学习一些结构概念，但我们还发现了关于某些功能的信息，也发现了关于运动的信息。”

  • 现有模型内部仍有大量知识等待被解锁，而不只是等待更大的新模型：Sal Candido 强调，即使是我们现在拥有的模型，也还有很多内容尚未被揭示。这个判断把注意力从“继续扩大模型”转向“挖掘已有模型”，为生物学研究提供了一个成本更低、也更反直觉的方向：先读懂模型已经学到的东西。

    “所以我认为，即使是我们现在拥有的模型，也仍然有很多东西有待揭示。”

  • 模型通过压缩进化信息形成了对蛋白质世界的隐式建模：Sal Candido 认为，模型之所以能够设计蛋白质，是因为它把进化过程中积累的大量信息压缩进了自身参数。因此，模型不仅能够输出有用结果，其内部还隐含着一个可被研究的“世界模型”。这为把模型当作知识库而非单纯预测器提供了机制上的解释。

    “归根结底，你会预期，在把所有这些信息压缩进模型的过程中，会浮现出一个关于世界的模型。……它把来自进化的所有信息都压缩进了这个模型。所以，除了能为我们提供有用的东西之外，只要看看它内部有什么，肯定还有很多东西可以学习。”

7. 对AlphaFold而言，不确定性校准比完全可解释性更重要

  • 未校准的置信度会让AlphaFold从有用变成有害：Pushmeet指出，AlphaFold并非完美，即使预测精度很高，如果置信度指标没有校准，用户可能基于错误的高置信预测投入数月实验，最终发现方向完全错误。这说明对科研用户而言，模型输出的可信度刻画比模型本身的绝对精度更直接影响决策质量。

    “即使达到95 GDT，如果PLDDT分数完全没有校准，谁会信任它？它会神奇地给出好的答案，但突然以很高的置信度告诉你这就是答案，你会花上整整一年去做，最后发现它完全错了。”

  • 用户需要的是行为刻画，而不是对内部机制的完全理解：Pushmeet区分了“模型如何工作”与“模型能做什么、不能做什么”。他认为，对AlphaFold 2用户而言，真正必要的是对模型能力边界、优势和局限的行为刻画，而不是对人类大脑而言难以达成的完全可解释性。没有这种行为刻画，模型可能从有用变为有害。

    “作为AlphaFold 2的用户，我们真正需要理解的是它能做什么、不能做什么。因此，理解模型的行为刻画、优势和局限是必要的。我认为这非常重要，我们不能在没有这种行为刻画的情况下使用这些模型，否则它们不但不会有用，反而会伤害我们。”

  • 严格的可解释性不是前提，可信赖性才是关键：Pushmeet明确表示，严格意义上的可解释性并非必要，真正需要关注的是让模型值得信赖，从而使人类能够据此做出可执行的决策。这一判断将讨论焦点从“打开黑箱”转向“校准信任”，为AI在科研场景中的落地提供了更务实的标准。

    “严格意义上的可解释性并不是必要的，但确保模型值得信赖、让人类能够做出可执行决策的方式，才是人们应该关注的重点。”

8. 未来更大的AI模型可能比人类更能解释AlphaFold的工作原理

  • 可解释性取决于“由谁解释”，人类认知边界使AlphaFold 2对人类不可解释：Pushmeet Kohli指出，可解释性不是一个绝对标准，而是一个相对问题：如果解释者是受限于认知与计算能力的人类理性系统，那么AlphaFold 2并不可解释。这一判断把“模型是否可解释”从模型本身的属性，转化为解释者能力的问题，为后续“由更大的AI来解释”的论点奠定了基础。

    “可解释性提出了一个问题：由谁来解释？如果你说的是一个受限于人类大脑认知和计算能力的理性系统，那么不，AlphaFold 2是不可解释的。”

  • 更强大的前沿模型可能通过访问激活层来预测并解释AlphaFold的行为：Kohli设想了一种超越人类解释能力的新路径：如果未来的大型前沿模型能够访问AlphaFold的激活层，它们或许可以预测AlphaFold会做什么，并形成关于其工作机制的理论。这意味着“理解AI”的任务可能从人类研究者转移到更强大的AI系统身上，改变了可解释性研究的传统主体。

    “如果你让未来一些大型前沿模型访问激活层，然后说：“告诉我，你能预测AlphaFold会做什么吗？”也许它们能够做出预测，并形成一套关于AlphaFold 2实际上如何解释并产生这些结果的理论。”

  • 对用户而言，行为刻画与可信度比严格的可解释性更重要：Kohli强调，虽然AlphaFold 2对人类而言在严格意义上不可解释，但用户真正需要的是对模型能力边界、优势与局限的行为刻画。没有这种刻画就使用模型，模型可能从有用变为有害。因此，可解释性争论的实践落点应当是可信度与行为表征，而非追求人类可读的内部机制解释。

    “作为AlphaFold 2的用户，我们确实需要理解它能做什么、不能做什么。因此，理解模型的行为刻画、优势与局限是必要的。我们不能在没有这种行为刻画的情况下使用这些模型，否则它们不仅不会有用，反而会伤害我们。”

    “严格意义上的可解释性并不是必需的，但确保模型值得信赖、使人类能够做出可执行决策的方式，才是人们应当关注的重点。”

总结

AlphaFold的成功容易让人误以为生物学AI已经解决了核心难题，但真正的挑战才刚刚开始：从静态结构走向动态系统，从现成数据走向问题驱动的数据生成，从模型精度走向可信赖的决策支持。蛋白质语言模型内部已经压缩了大量尚未被解锁的科学知识，冷冻电镜原始图像也可能成为下一个突破来源。对研究者和投资者而言，关键不是继续追逐更大的模型，而是重新定义问题、数据与协作方式，否则我们只是在不断优化一根辐条，却离理解整辆自行车越来越远。

信息源

视频来源

  • Why AlphaFold Didn't Solve Protein Folding — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub：

外部资料

  • The Isomorphic Labs Drug Design Engine unlocks a new ...：
  • Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub：