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Google DeepMind 发布 AlphaGenome 2：逐细胞类型解读 DNA 调控，官方称识别的「基因开关」变异数量接近上一代两倍
图：截取自 Google DeepMind 官方博客的 AlphaGenome 1/2 对比动画，展示 AlphaGenome 2 把生物条件作为输入的条件式设计。
北京时间 11 月 11 日 23 时许，Google DeepMind 在和 发布新一代基因组 AI 模型 AlphaGenome 2。DeepMind 把它定位为「下一代 DNA 序列模型」：输入一段 DNA 序列，再指定一种组织、细胞类型或细胞状态，模型预测这段 DNA 在数百种人类细胞类型中的分子活性，以及遗传变异会如何改变它。
官方给出的关键数字：模型基于覆盖 68 种组织的逾 1 亿个单细胞 profile（对单个细胞的分子测量记录）训练，博客正文给出的精确数字是超过 1.07 亿个，训练数据同时包含人和小鼠样本的 bulk 测量（对成块细胞群体的整体测量）与单细胞数据；与上一代相比，模型识别的、能够改变细胞内基因表达的变异数量接近两倍。AlphaGenome 2 即日起通过 API（应用程序接口）和交互式 Colab 教程（Google 在线笔记本环境）向非商业研究开放，商业研究目前处于私下预览（private preview）阶段。
从并行输出到条件式模型：架构改在哪
心脏、大脑和免疫系统的细胞共享同一套 DNA。DeepMind 在话题串开头把问题挑明：「同一个单字母的改动，为什么只在一些细胞里影响疾病，却放过其余细胞？」给出的类比是：一次性看整块组织，就像看一张模糊的图片——你得到了画面，却看不清单个像素内部正在发生什么。
上一代 AlphaGenome 于去年发布；今年 9 月，DeepMind 又推出 ，为人类基因组全部 90 亿种可能的单字母改变给出预计算预测。按官方博客的说法，第一代模型一次读入 100 万个字母的 DNA 序列，并行输出覆盖几千个实验、来自多种组织的预测——这种方式高效，但「把模型容量摊得太薄」，难以捕捉亲缘关系很近的细胞类型之间的细微差别。
AlphaGenome 2 改为条件式（conditional）模型：一次只针对一个条件——官方定义为一种组织、细胞类型或细胞状态——做预测，并把目标条件在架构的每一级作为输入，让模型学习同一段 DNA 在不同细胞类型中被如何不同地读取。
条件式设计还带来跨模态补全：模型把细胞的生物状态与输出分离，研究者只要提供一种测量（比如单细胞基因活性），它就能预测未测量的性质（比如染色质可及性），帮助研究者安排下一个实验。预测的读数保留上一代的全部核心项——基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性——并新增官方称「呼声很高」的 DNA 甲基化。
TenK10K 基准：可靠识别的因果变异 30% 对 16%
「接近两倍」对应一个具体基准。官方博客称，在 TenK10K——覆盖 28 种原代免疫细胞类型的大型单细胞图谱——上，与在单细胞数据上微调过的第一代 AlphaGenome 加上其他专用工具相比，AlphaGenome 2 可靠识别出的因果变异为 30% 对 16%，带方向的基因效应为 43% 对 23%，都接近翻倍；官方称这种精度能帮研究者找出此前被漏掉的候选变异。
细胞类型特异性上，官方称在训练数据之外的基因组区域，模型能解释同一组织内不同细胞类型之间基因表达差异的更多部分，并追踪连续变化——例如人类造血干细胞成熟为红细胞和免疫细胞谱系过程中的基因表达走向。
几十个细胞的数据，不用重新训练就能适配新状态
官方把这部分单独列为一节：「无需重新训练，分析新的细胞类型和状态」。研究者上传一份只来自几十个细胞的单细胞 RNA 测序基因活性快照，数据被压缩成一个细胞状态表征，再用它去条件化模型、适配它没见过的状态。DeepMind 称，在这种设置下，AlphaGenome 2 的表现持平甚至优于直接在这些数据集上训练或微调的模型。
博客举的例子来自一项 COVID-19 mRNA 疫苗研究：面对未见过的单细胞数据，模型区分出疫苗激活的 T 细胞与静息 T 细胞；它还显示，一个与重症 COVID-19 相关的变异在激活状态的细胞里更强烈地干扰基因活动——官方称，这一效应在未激活的细胞中会被漏掉。
人类细胞图谱（Human Cell Atlas）联盟联合发起人、剑桥大学干细胞医学教授 Sarah Teichmann 在博客中评论：「AlphaGenome 2 令人兴奋的地方在于，它无需重新训练就能直接适配新的单细胞数据，哪怕只有一小份细胞样本，也能预测 DNA 变异在新描绘的细胞状态中如何发挥作用。」
从《自然》的 ETS2 发现到 GWAS 信号落点
2024 年发表于的一项研究用实验证明：位于 21 号染色体一段「基因沙漠」（缺少编码基因的区段）的单倍型，通过过度激活巨噬细胞中的 ETS2 基因驱动炎症性肠病。官方博客称，AlphaGenome 2 在计算上复现了这条结论：对肠道多种免疫细胞类型做预测后，模型单独挑出了那个因果变异，并显示它选择性地提高肠道巨噬细胞中 ETS2 的活性，其他细胞类型和基因基本不受影响。
DeepMind 还为与性状相关的变异预计算了跨数百种人类细胞与组织条件的预测，用意是把全基因组关联研究（GWAS）找出的数千个关联变异，接到不断增长的人体单细胞地图上。博客列出两项用途：其一，把增强子（enhancer，位于远处的基因调控开关）与靶基因的连接图扩展到原代人细胞类型——比如支持、保护神经元的大脑星形胶质细胞；官方称，实验性 CRISPR 筛选大多依赖实验室培养的细胞系，人体内具体细胞的这种「接线图」一直缺乏。其二，从身高到 2 型糖尿病等多个复杂性状中，帮助锁定最可能的因果变异及其作用的细胞类型，在置信度足够时还能预测变异把基因活性调高还是调低。
Genomics Limited 首席执行官 Peter Donnelly 在博客中评价：「人类遗传学是药物发现最有力的工具之一，GWAS 是其中的核心，但要从一条关联信号走到药物项目需要的东西并不容易。DNA 序列预测模型是弥合这一缺口的重要工具，AlphaGenome 2 代表了该领域一次令人瞩目的进展。我们期待把它整合进我们的 Mystra 平台。」
研究者如何接入：API、Colab 教程与研究用途边界
发布同步附上。DeepMind 基因组学计划负责人 Žiga Avsec 在 「AlphaGenome 2 上线」，并称它相对第一代是「性能与新能力上的一次台阶式跃升」。研究者可以从 接入模型，并使用面向「表达条件化」的交互式 Colab 教程。
博客同时写明了使用边界：AlphaGenome 与 AlphaGenome 2 仅供研究使用，未经临床或诊断用途的验证或批准。DeepMind 请研究者在 11 月 30 日前提交 AlphaGenome 2 的使用案例，入选项目可能获得额外配额与点数；官方还预告，AlphaGenome 2 Skills 将进入其代理式开发平台 Google Antigravity，与平台内的 Gemini 4 等代理式科学工具配合。官方称，团队正与包括 Wellcome Sanger 研究所在内的合作者一起，描绘更广谱的人类细胞类型、发育谱系和受扰动的细胞状态。
话题串下的追问：怎么验证泛化
公告话题串下，技术性追问集中在验证方法。X 用户 @tfmlab 问：对序列到功能的模型来说，细胞类型分辨率是难点——大多数训练实验是 bulk 测量，标签在细胞间做了平均——细胞类型的「真值」如何构建？评估是在留出的染色体上做，还是留出的细胞类型上做？他自己的判断是：「只有后者才能说明模型能泛化。」（）另一位用户 追问：在测量数据稀少的稀有细胞类型上如何验证，误差会是什么样。